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寧波材料所在腫瘤靶向探針材料方面系列研究進展
作者:,日期:2022-04-19

  惡性腫瘤是威脅人類生命健康最嚴重的疾病之一,如何實現腫瘤的精準診治已成為生物學和材料科學等多學科交叉領域共同關注的重要科學問題。探索發現基于腫瘤新靶點的新型診治探針材料是實現腫瘤精準診治的關鍵。圍繞傳統探針材料在腫瘤診治中存在體內循環穩定性低導致搭載藥物過早釋放、難以跨越生理屏障輸送藥物到達病灶部位、到達病灶后難以精準靶向特定腫瘤細胞發揮藥效等關鍵問題,中國科學院寧波材料技術與工程研究所納米生物材料團隊在腫瘤靶向探針材料設計及應用研究方面取得了系列進展。

  納米生物材料團隊與瑞典烏普薩拉大學Dan Larhammar教授團隊以腦膠質瘤新靶點神經肽Y1受體為著手點,設計出具有抗蛋白酶水解的D型[Asn28,Pro30,Trp32]-NPY(25-36)(APT)作為高選擇性Y1新配體,經過分子對接計算及實驗研究發現DAPT與Y1受體形成的氫鍵數目相較L型多肽LAPT多2.5倍,且具有更強的結合性能。在體外血腦屏障模型中,DAPT修飾納米探針跨越血腦屏障模型的效率為LAPT的2.2倍,且探針跨越血腦屏障后對腦膠質瘤細胞的靶向性較LAPT納米探針有顯著提升,表明DAPT能夠將納米探針靶向遞送至腦膠質瘤細胞,同時揭示了Y1受體介導的胞吞作用是APT跨越血腦屏障的主要機制,為探索神經肽Y類物質跨越血腦屏障的機制研究提供了新的思路。進一步,體內動物實驗研究證明了DAPT納米探針搭載近紅外熒光分子后能夠顯著改善原位腦膠質瘤模型的近紅外光激發光熱治療及光聲成像性能。該研究工作設計的D型Y1配體多肽納米探針有望為基于神經肽Y1受體過表達的腦膠質瘤及其他神經系統疾病精準診治提供新的策略(圖1)。相關成果以“A D-peptide ligand of neuropeptide Y receptor Y1 serves as nanocarrier traversing of the blood brain barrier and targets glioma”為題發表在Nano Today, 2022, 44: 101465( https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101465)。

  進一步,為了傳統避免人工合成納米探針體內循環過程中被免疫識別為“外源性物質”調理清除,提高納米探針對腫瘤的靶向成像與治療效果。納米生物材料團隊與浙江大學附屬第二醫院神經外科張建民教授團隊及新加坡國立大學陳小元教授團隊合作制備了一種超小的硒化鐵亞銅納米晶體(CuFeSe2 NCs)偶聯乳酸氧化酶,再利用修飾腦膠質瘤細胞膜蛋白的仿生脂質體膜對納米晶體進行包覆,獲得了一種新型仿生納米催化反應器。仿生納米催化反應器通過尾靜脈注射后可以跨越血腦屏障并精準靶向原位腦膠質瘤,進入腦膠質瘤細胞后可以發生基于亞銅離子的類芬頓反應,催化過氧化氫產生毒性更強的羥基自由基對腦膠質瘤進行化學動力學治療,乳酸氧化酶可以催化細胞內過量的乳酸產生過氧化氫為化學動力學治療提供原料。此外,由于仿生納米催化反應器具有高光熱轉換效率,可以在紅外二區激光照射下產生良好的光熱升溫效應,從而進一步增強腦膠質瘤化學動力學治療效率(圖2)。相關成果以“Localized NIR-II laser mediated chemodynamic therapy of glioblastoma”為題發表在Nano Today, 2022, 43: 101435(https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101435)。

  此外,團隊還將神經肽Y1配體與紅細胞膜融合構建了一種新型的仿生納米遞送系統,該納米系統利用紅細胞膜包裹納米探針ZIF-90,減少免疫系統對納米探針的調理清除,增長探針的體內循環時間,同時利用細胞膜的磷脂雙分子層摻雜Y1配體多肽,在二者的作用下能夠通過Y1受體介導的主動靶向作用有效地靶向乳腺腫瘤部位,提高了納米探針搭載光敏劑在乳腺癌細胞的攝取從而增強了光動力的治療效果(圖3)。相關成果以“The neuropeptide Y1 receptor ligand-modified cell membrane promotes targeted photodynamic therapy of zeolitic imidazolate frameworks for breast cancer”為題發表在The Journal of Physical Chemistry Letters, 2021, 46: 11280-11287.(https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.1c03562)

  以上工作得到了國家自然科學基金(面上、杰青、國際合作)、中科院(PIFI、青促會)、浙江省及寧波市等項目的資助。

圖1 D型神經肽Y1配體納米探針跨越血腦屏障靶向增強腦膠質瘤光學成像與治療

圖2 近紅外二區激光介導仿生納米催化反應器用于腦膠質瘤化學動力學治療

圖3 神經肽Y1配體修飾紅細胞膜仿生納米探針實現乳腺癌靶向光動力治療

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